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  • 全球细胞治疗一览:32 种获批产品,T 细胞疗法异军突起(建议收藏)

    2021-12-30

    20年前,制药业还是由小分子药物、生物制剂所主导。但如今,科学家们正在创造「有生命的药物」:细胞疗法。


    细胞疗法是把活细胞送到患者体内,调节、替换或清除异常细胞,从而实现再生修复或免疫治疗的过程。


    现在的细胞疗法发展趋势如何,有多少产品和临床研究?


    有研究者分析了截止 2020 年 8 月的 28 种获批上市的细胞治疗产品(本文更新到 32 种)和 1705 种当前活跃的细胞治疗临床试验。他们发现:和 6 年前相比,免疫细胞临床试验数量增长了 2 倍。细胞产品增加了 18 种,其中干细胞和其他细胞仍占据优势。


    文章发表在期刊 Bioengineering & Translational Medicine 上。



    研究者将全球细胞治疗产品分为三类:免疫细胞(11种)、干细胞(21种)及其他细胞(不在本文讨论)。


    1

    免疫细胞产品


    免疫细胞疗法是利用人体免疫系统一部分,来对抗疾病的治疗方法。


    目前,只有 T 细胞和树突状细胞(DC)产品被批准上市。其中大多数 T 细胞产品是用于血液系统恶性肿瘤的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,而 DC 产品则用于实体肿瘤的疫苗。


    CAR-T 疗法是这 10 多年来研发的热点成果。它的基本流程是从患者外周血中分离 T 细胞,在体外对 T 细胞进行基因改造,扩增 T 细胞,回输给患者以快速识别并杀死肿瘤细胞。目前,美国已有 5 款 CAR-T 产品上市,中国也在今年批准了 2 款,全球在研的产品数量超过了 400 个。



    DC 疫苗是免疫细胞治疗另一个活跃领域,主要使用自体细胞。Provenge 是唯一获得 FDA 批准的 DC 疗法,而 CreaVax 于 2007 年获得 KFDA 批准用于治疗肾细胞癌。同样,APCeden 被印度 FDA 于 2017 年批准用于治疗前列腺癌等肿瘤。


    此外,ImmunCell-LC 是一种自体细胞因子诱导杀伤 (CIK) 细胞疗法,于 2007 年获得 KFDA 批准,并于 2018 年获得 FDA 孤儿药称号。它被用作肝细胞癌、脑肿瘤和胰腺癌切除后的辅助治疗。


    2

    干细胞产品


    干细胞在细胞生命活动中扮演着「火种」般的角色,被科学家寄予厚望。


    1961年,人类发现造血干细胞;1966年,发现间充质干细胞;1988年,胚胎干细胞;2006年,诱导多能干细胞。


    尽管后两种多能干细胞分化能力更强,但目前批准的疗法还都是成体干细胞:造血干细胞、间充质干细胞和角膜缘干细胞。


    目前获批的造血干细胞疗法是 10 种。包括 FDA 的 8 种脐血产品,都用于血液病和免疫缺陷的治疗。EMA 批准了 2 种自体造血干细胞基因疗法,Strimvelis 用于腺苷脱氨酶缺乏症 (ADA-SCID),Zynteglo 用于治疗输血依赖性地中海贫血症。



    截至目前,有 10 种间充质干细胞(MSC)产品在全球获得批准(参见 全球上市MSC药物盘点),但没有一款获得 FDA 的批准。目前的 MSC 产品根据其作用机制和批准的适应症分为两大类:组织修复和免疫调节。



    此外,还有角膜缘干细胞:EMA 2015 年批准的 Holoclar(意大利凯西制药)是一种将自体角膜缘干细胞(LSC)种植于纤维蛋白胶支架上的组织工程干细胞产品,用于治疗眼部灼伤引起的 LSC 缺乏症。


    3

    临床试验趋势


    这篇文章指出,免疫细胞已经成为细胞治疗临床研究的热门。



    5 年前,仅仅是间充质干细胞的临床试验数量就超过了所有免疫细胞的总和。现在的情况则反过来,仅仅是 T 细胞的临床试验数量就超过了所有干细胞的总和。


    而这一趋势的改变,来自于 CAR-T 疗法的成功。


    * 按自体疗法占比降序


    从细胞来源看,异体细胞会增加排斥风险(受体对供体)以及更危险的移植物抗宿主?。ü┨宥允芴澹?。


    这篇文章统计,自体细胞主要用于 T 细胞(74%)、DC(87%)和单个核细胞(89%),后者主要用于心血管疾病和癌症治疗。


    而在使用异体细胞的情况中,造血干细胞(61%)是因为移植通常就是用健康细胞替换患者细胞,间充质干细胞(65%)是因为本身免疫原性低,NK 细胞(53%)是由于 KIR 错配的异体 NK 细胞既减少排斥,也能提高抗肿瘤作用。


    * 按Ⅲ期临床试验占比升序


    CAR-T 占 T 细胞临床试验的 63%,其中 CD19 靶点占 37%。临床试验数量超过 10 的靶点还有 9 个,加起来占 36%。


    干细胞临床试验仍以间充质干细胞(46%)和造血干细胞(44%)为主,另有神经干细胞(2%)、骨髓衍生干细胞(3%)等。


    基因改造的角度看,涉及 77% 的 T 细胞临床试验,而间充质干细胞则不到 2%,造血干细胞不到 20%(大概值),CAR-NK 也只占 NK 细胞临床试验的 12%。


    4

    未来


    免疫细胞疗法在中短期内仍将是热门。


    此外,除了已经红得发紫的 CAR-T,双重 CAR-T、CAR-NK 和 T细胞受体(TCR-T)或许能带来新的好消息。


    同时,既然 CAR-T 能点燃 T 细胞疗法研究的热度,那基因改造可以加速其他细胞疗法的临床转化之路吗?


    最后,胚胎干细胞和诱导多能干细胞目前还没有上市的产品,但未来的前景依然值得憧憬。


    - End -


    参考资料


    Wang LL, Anselmo AC, Mitragotri S, etc. Cell therapies in the clinic. Bioeng Transl Med. 2021

    高建超. 关于我国细胞治疗产业发展现况和监管思路的浅见. 中国医药生物技术 2019

    李玉 张晓. 日本细胞治疗监管双轨制的经验及启示. 中国生物工程杂志. 2020

    其他文献 略


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